Публикувани са данни от първото клинично проучване, в което е използвана технологията за редактиране на гени CRISPR, за да се замени ген в имунните клетки на пациентите с цел лечение на рак. Резултатите от проучването, проведено със сътрудници от девет академични центъра, показват ранно доказателство за това, че имунната система на пациента може да бъде препрограмирана, за да разпознава собствения му рак.
Резултатите от проучването бяха във фокуса на късна устна презентация на 37-ата годишна среща на Дружеството за имунотерапия на рака (SITC 2022), както и на рецензирана статия в "Nature", която беше публикувана във връзка със SITC 2022.
Имунната система на всеки пациент съдържа Т-клетки, които могат да използват специфични рецептори, за да откриват и убиват раковите клетки.
За съжаление пациентите често не разполагат с достатъчно такива Т-клетки, за да осъществят цялостна и ефективна атака срещу рака си. PACT е разработила патентовани технологични платформи, способни да създават инженерни туморно-специфични TCR-T клетъчни терапии за тази незадоволена нужда от лечение.
Това се постига чрез изолиране на TCRs директно от кръвта на пациенти с потенциал, след това използване на CRISPR за редактиране на гени, за да се инженерират тези изолирани TCRs обратно в собствените Т-клетки на пациентите.
След като се вливат обратно в пациента, тези модифицирани Т-клетки пренасочват имунната система на пациента да разпознава собствения му рак.
В рамките на устната презентация на SITC изследователите съобщават резултатите от проучване фаза 1, при което 16 пациенти със солидни тумори, включително рак на дебелото черво, гърдата и белия дроб, са лекувани с техните пренасочени Т клетки, насочени към мутации, свързани с рака на всеки пациент, като за всеки пациент са избрани до три TCR като основа за индивидуалната му терапия.
Избраните TCR са разработени по метода CRISPR, за да заменят съществуващия TCR с този срещу рак. Тези Т-клетки са били разширени до голям брой и след това до три TCR продукта са били вливани обратно на всеки пациент след курс на кондиционираща химиотерапия. Изследването е включвало изследователи, които са използвали кръвни проби на пациенти, за да се направи директно изолиране на тези Т-клетки, което е довело до идентифицирането на 175 уникални, специфични за рака TCR.
Генно редактираните Т-клетки са били насочвани към тумора и са могли да бъдат възстановени от биопсиите след инжектирането при всички пациенти. За отбелязване е, че редактираните с CRISPR Т-клетки често представляват 2-20 % от имунните клетки в тумора и водят до намаляване на размера на тумора в някои лезии на пациент с рак на белия дроб.
Пациентите са проявили очакваните странични ефекти, причинени от кондициониращата химиотерапия, а двама пациенти са имали потенциални странични ефекти от генно редактираните клетки - единият с треска и втрисане, а другият с дезориентация, като и двамата са се възстановили бързо. Резултатите от проучването показват, че терапията PACT се понася добре, като същевременно показва окуражаващи първоначални признаци на клинична активност.
"Това проучване представлява значителен скок напред в усилията за разработване на персонализирано лечение на рака, което използва изолирани имунни рецептори, които могат да разпознават специфично мутации в собствения рак на пациента", казва Антони Рибас, доктор на медицинските науки, професор по медицина и хирургия в Калифорнийския университет в Лос Анджелис и автор на статията в "Nature".
"Това важно изследване стана възможно само благодарение на няколко технологични платформи от следващо поколение, разработени от екипа на PACT. Особено важна за това усилие беше новоразработената възможност за използване на CRISPR за замяна на имунни рецептори в клетъчни препарати от клиничен клас в една стъпка.
Работата, изтъкната на SITC и в статията в "Nature", проправя пътя за продължаване на напредъка на изследванията, насочени към предоставяне на безопасни и ефективни, специфични за пациентите TCR Т-клетъчни терапии за лечение на рак."
Това новаторско клинично проучване предлага ранно доказателство за концепцията за няколко авангардни стъпки от подхода PACT за препрограмиране на имунната система на пациента, за да разпознае и победи рака му, включително:
Изолиране и клониране на множество TCR от кръвта, които разпознават специфични за пациента мутационни неоантигени
Използване на невирусно прецизно редактиране на гени в една стъпка с CRISPR за едновременно изключване на ендогенни TCR и включване на специфични за пациента TCR
Производство на Т-клетки с клиничен клас, създадени по метода на TCR, с определен състав от до три TCR
Безопасно вливане на до три различни генно редактирани TCR Т-клетъчни продукта
Демонстриране на способността на инфузираните трансгенни Т-клетъчни продукти да се придвижват към туморите на пациентите
"Развълнувани сме да споделим резултатите от това първо клинично изпитване при хора, което постигна своите първични крайни точки, демонстрирайки както поносимостта и осъществимостта на откриването на TCR и производството на мулти-TCR продукт с помощта на пълно невирусно генно редактиране. Също така и безопасността на вливането на три TCR продукта", заяви д-р Стефани Мандл, главен научен директор на PACT Pharma.
"Очакваме с нетърпение да продължим усилията си в областта на научните изследвания и развойната дейност в тази област, защото работим за превръщането на персонализираните TCR Т-клетъчни терапии в реалност за всички пациенти с рак. Ключов елемент за постигането на тази цел за широка приложимост е нашият патентован каталог от 64 човешки левкоцитни антигена (HLA), които обхващат пациенти от всички етноси. Това е ключово отличие от повечето настоящи TCR Т-клетъчни терапии, които са ограничени само до една HLA молекула, която е често срещана при хората от европеидната раса."
Важно е да се отбележи, че предишните клинични изпитвания, свързани с CRISPR, са включвали изтриване (нокаутиране) на специфични гени, за да се стимулира активирането на имунната система срещу рака, или, напоследък, вмъкване на изкуствен рецептор, за да се направлява разпознаването на раковите клетки.
Тези проучвания обаче не са комбинирали изключването на ендогенни гени и заместването им с вмъкване на заместващи гени, изолирани от същия пациент. В това отношение това клинично изпитване на PACT представлява първи по рода си научен пробив.
Резултатите от проучването бяха във фокуса на късна устна презентация на 37-ата годишна среща на Дружеството за имунотерапия на рака (SITC 2022), както и на рецензирана статия в "Nature", която беше публикувана във връзка със SITC 2022.
Имунната система на всеки пациент съдържа Т-клетки, които могат да използват специфични рецептори, за да откриват и убиват раковите клетки.
За съжаление пациентите често не разполагат с достатъчно такива Т-клетки, за да осъществят цялостна и ефективна атака срещу рака си. PACT е разработила патентовани технологични платформи, способни да създават инженерни туморно-специфични TCR-T клетъчни терапии за тази незадоволена нужда от лечение.
Това се постига чрез изолиране на TCRs директно от кръвта на пациенти с потенциал, след това използване на CRISPR за редактиране на гени, за да се инженерират тези изолирани TCRs обратно в собствените Т-клетки на пациентите.
След като се вливат обратно в пациента, тези модифицирани Т-клетки пренасочват имунната система на пациента да разпознава собствения му рак.
В рамките на устната презентация на SITC изследователите съобщават резултатите от проучване фаза 1, при което 16 пациенти със солидни тумори, включително рак на дебелото черво, гърдата и белия дроб, са лекувани с техните пренасочени Т клетки, насочени към мутации, свързани с рака на всеки пациент, като за всеки пациент са избрани до три TCR като основа за индивидуалната му терапия.
Избраните TCR са разработени по метода CRISPR, за да заменят съществуващия TCR с този срещу рак. Тези Т-клетки са били разширени до голям брой и след това до три TCR продукта са били вливани обратно на всеки пациент след курс на кондиционираща химиотерапия. Изследването е включвало изследователи, които са използвали кръвни проби на пациенти, за да се направи директно изолиране на тези Т-клетки, което е довело до идентифицирането на 175 уникални, специфични за рака TCR.
Генно редактираните Т-клетки са били насочвани към тумора и са могли да бъдат възстановени от биопсиите след инжектирането при всички пациенти. За отбелязване е, че редактираните с CRISPR Т-клетки често представляват 2-20 % от имунните клетки в тумора и водят до намаляване на размера на тумора в някои лезии на пациент с рак на белия дроб.
Пациентите са проявили очакваните странични ефекти, причинени от кондициониращата химиотерапия, а двама пациенти са имали потенциални странични ефекти от генно редактираните клетки - единият с треска и втрисане, а другият с дезориентация, като и двамата са се възстановили бързо. Резултатите от проучването показват, че терапията PACT се понася добре, като същевременно показва окуражаващи първоначални признаци на клинична активност.
"Това проучване представлява значителен скок напред в усилията за разработване на персонализирано лечение на рака, което използва изолирани имунни рецептори, които могат да разпознават специфично мутации в собствения рак на пациента", казва Антони Рибас, доктор на медицинските науки, професор по медицина и хирургия в Калифорнийския университет в Лос Анджелис и автор на статията в "Nature".
"Това важно изследване стана възможно само благодарение на няколко технологични платформи от следващо поколение, разработени от екипа на PACT. Особено важна за това усилие беше новоразработената възможност за използване на CRISPR за замяна на имунни рецептори в клетъчни препарати от клиничен клас в една стъпка.
Работата, изтъкната на SITC и в статията в "Nature", проправя пътя за продължаване на напредъка на изследванията, насочени към предоставяне на безопасни и ефективни, специфични за пациентите TCR Т-клетъчни терапии за лечение на рак."
Това новаторско клинично проучване предлага ранно доказателство за концепцията за няколко авангардни стъпки от подхода PACT за препрограмиране на имунната система на пациента, за да разпознае и победи рака му, включително:
Изолиране и клониране на множество TCR от кръвта, които разпознават специфични за пациента мутационни неоантигени
Използване на невирусно прецизно редактиране на гени в една стъпка с CRISPR за едновременно изключване на ендогенни TCR и включване на специфични за пациента TCR
Производство на Т-клетки с клиничен клас, създадени по метода на TCR, с определен състав от до три TCR
Безопасно вливане на до три различни генно редактирани TCR Т-клетъчни продукта
Демонстриране на способността на инфузираните трансгенни Т-клетъчни продукти да се придвижват към туморите на пациентите
"Развълнувани сме да споделим резултатите от това първо клинично изпитване при хора, което постигна своите първични крайни точки, демонстрирайки както поносимостта и осъществимостта на откриването на TCR и производството на мулти-TCR продукт с помощта на пълно невирусно генно редактиране. Също така и безопасността на вливането на три TCR продукта", заяви д-р Стефани Мандл, главен научен директор на PACT Pharma.
"Очакваме с нетърпение да продължим усилията си в областта на научните изследвания и развойната дейност в тази област, защото работим за превръщането на персонализираните TCR Т-клетъчни терапии в реалност за всички пациенти с рак. Ключов елемент за постигането на тази цел за широка приложимост е нашият патентован каталог от 64 човешки левкоцитни антигена (HLA), които обхващат пациенти от всички етноси. Това е ключово отличие от повечето настоящи TCR Т-клетъчни терапии, които са ограничени само до една HLA молекула, която е често срещана при хората от европеидната раса."
Важно е да се отбележи, че предишните клинични изпитвания, свързани с CRISPR, са включвали изтриване (нокаутиране) на специфични гени, за да се стимулира активирането на имунната система срещу рака, или, напоследък, вмъкване на изкуствен рецептор, за да се направлява разпознаването на раковите клетки.
Тези проучвания обаче не са комбинирали изключването на ендогенни гени и заместването им с вмъкване на заместващи гени, изолирани от същия пациент. В това отношение това клинично изпитване на PACT представлява първи по рода си научен пробив.
